我們應用基因工程技術改造兩個抗體的重鏈和輕鏈，使它們能形成正確配對的雙抗。在兩個抗體的重鏈之間利用美國羅氏公司廣泛使用的“鎖孔結構”（Knob-in-hole, KIH）技術，促使兩個不同重鏈正確配對。同時用人工二硫鍵替換天然二硫鍵，使一個抗體的輕鏈與它自己的重鏈連接在一起，而另一個抗體的輕鏈保持天然二硫鍵與它自己的重鏈連接在一起。我們發(fā)現(xiàn)在抗體的輕鏈和重鏈之間有多個不同的人工二硫鍵可供選擇，此外通過人工二硫鍵和正負電荷作用，也可以有效地保持輕鏈和重鏈的正確配對。
我們開發(fā)的這項通用型雙抗技術平臺，可以把任意兩個抗體（IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, Kappa和Lambda輕鏈）組合在一起，形成一個雙抗，能夠充分利用已有的抗體去開發(fā)雙抗藥物。這項雙抗技術平臺易于使用，結構簡單，不需要連接多肽（peptide linkers）或者篩選共同輕鏈（common light chain）。雙抗具有類似于人的IgG結構，能滿足藥物研發(fā)過程中的不同需求，包括穩(wěn)定性、藥代動力學，以及利用現(xiàn)有的標準技術生產等。
